从文化角度看，两个半球的碰撞也是不同信仰、价值观和生活方式的激烈冲突。欧洲人认为自己的基督教文化是先进的，试图将其传播到美洲大陆，取代美洲原住民的宗教信仰。这种文化的强行植入，使得美洲原住民的文化传承面临巨大的挑战。许多古老的文化艺术形式、语言文字等逐渐失传，只有通过现代考古学和文化研究才能部分还原。

这种两个半球的碰撞还引发了全球性的物种大交换，史称“哥伦布大交换”。欧洲人将马、牛、羊、猪等家畜带到了美洲大陆，这些家畜改变了美洲的农业和生态环境。例如，马的引入使得美洲原住民的交通和狩猎方式发生了改变，牛和羊的养殖为美洲提供了新的食物来源和经济产业。同时，美洲的农作物，如玉米、土豆、烟草等也传播到了欧洲和世界其他地区。玉米和土豆成为了欧洲和亚洲许多地区的重要粮食作物，烟草则在全球范围内改变了人们的生活习惯。

然而，在这一过程中，美洲原住民并非完全被动地接受命运的安排。他们也进行了顽强的抵抗，无论是军事上的抵抗还是文化上的坚守。在一些地区，美洲原住民与欧洲殖民者进行了长期的战争，试图保卫自己的家园和文化。尽管最终大部分原住民文明在欧洲人的冲击下衰落，但他们的抵抗精神成为了人类历史上的重要组成部分。