清军大敌当前，苏观生却要和永历朝廷内战，显然应对极为失当。永历君臣见调解无望，也调兵遣将，以广东学道林佳鼎为兵部右侍郎总督军务，夏四敷任监军，会同从韶州调来的武靖伯李明忠带领一万多名士卒迎击。双方在广东三水县城西交战，绍武政权的军队大败，陈际泰临阵脱逃。林佳鼎初战告捷，踌躇满志，命令士卒昼夜行军，直奔广州，企图一举扫灭绍武政权。

绍武方面的总兵林察利用与林佳鼎同族和过去共事关系，采取伪降诱兵深入之计，指使四姓海盗伪降。林佳鼎轻信寡谋，依约率部乘船前往三山，突然遭到四姓兵的攻击。林佳鼎部所乘内河小船无法同四姓海上大船作战，被迫登陆迎敌。又因地理不熟，陷入了三尺多深的泥淖，结果一败涂地，林佳鼎和夏四敷溺死水中，李明忠单骑逃出，部下兵员几乎全军覆没，绍武军大获全胜。

正当绍武、永历二帝自相残杀之时，由佟养甲、李成栋率领的清兵已夺取潮州、惠州。李成栋用缴获的南明地方官印，派人向广州的绍武君臣发出地方太平，清军并未压境的假消息，使得广州的绍武君臣根本不知道潮州、惠州已被清军占领。

隆武二年十二月十五日，绍武帝朱聿?幸武学，百官聚集，而此时，李成栋精选清兵300人，进入广州城北花山，又派10余人混入广州城，内应脱去头上的伪装，露出辫子，挥刀大呼“大清军队到了”，并斩杀一人，广州便满城奔溃，紧接着，大队清兵从东门冲入。

士兵向大学士苏观生报告清军来袭，苏观生却压根不信，还以妄言惑众把报信士兵处斩。转眼之间，清军登上城墙，随即去掉伪装，露出辫子，乱箭下射，城中顿时鼎沸起来。不久，清军压境的战况得到证实，苏观生急令关闭城门，调兵作战。

可是，绍武朝廷的精兵都被派往肇庆方面去对付永历朝廷，一时调不回来，苏观生遂率领城内明军与清兵激战一昼夜，清兵本有撤退之意。但原崇祯朝督师袁崇焕的部将、福建总兵官谢尚政却引清兵入城，广州即陷落。

苏观生见大势已去，写下“大明忠臣义固当死”八个大字后，自缢死亡。绍武帝朱聿?见大势已去，又无法回到行宫接回妻儿子女，只得拖了一条被子混在乞丐当中，打算爬城墙逃走，但被追骑赶上抓获，囚于东察院。李成栋派人送来饮食，朱聿?拒绝，说：“我如果喝你的一勺子水，有什么面目见先人于地下呢！”后自缢而殉国，结束其四十日的统治。

绍武朝的主要官员如何吾驺、王应华、顾元镜等降清，而广州内的二十四个明朝藩王则全数被杀。朱聿?死后，朱由榔成为南明唯一的皇帝。